精準育種迭代突圍
來源： 瞭望 2024年第22期
?傳統育種方式成本高、工作量大，培育一個新品種往往需要耗時十年甚至更久。未來利用智能設計育種能夠加速迭代育種周期，有望3～5年培育出新品種
?我國基因編輯生物育種技術的基礎研究水平處于世界前列，但基因編輯的產業化尚處于起步階段
?相比統計模型，AI模型預測作物表型的準確率平均提升15%以上，預測穩定性提升5%
文 |《瞭望》新聞周刊記者 扈永順
基因組學和系統生物學、合成生物學、基因編輯等生命科學技術的進步，以及AI、大數據等技術的突破，帶動了農作物育種向分子設計、基因編輯為代表的4.0時代邁進，最終將在AI、生物技術與信息技術“AI+BT+IT”融合下實現品種智能精準設計。
基因是決定農作物性狀的核心要素。農作物的株高、果實大小、顏色、產量、抗病性和抗逆境能力等，都是由其遺傳物質中的特定基因或者基因組合所控制的，因此了解清楚作物基因是進行分子設計、基因編輯育種的前提。近年來我國在優異種質資源挖掘、水稻基因組研究、主要農作物基因圖譜繪制、基因編輯工具研制等方面取得了系列成就，支撐了育種4.0時代的到來。
伴隨AI技術的廣泛應用，智能設計育種曙光已現。近日，全球植物科學頂尖期刊《分子植物》刊載了中國科學家的最新研究，中國農業科學院作物科學研究所、中國農業科學院國家南繁研究院李慧慧研究組與達摩院（湖畔實驗室）聯合研發出智慧育種平臺，實現了育種數據管理和分析、計算加速、AI預測親本及優良品種的育種全流程整合。這表明，在AI、大數據等技術加持下，智能精準設計育種邁出由理論到現實的關鍵一步。
受訪專家表示，傳統育種方式成本高、工作量大，培育一個新品種往往需要耗時十年甚至更久。未來利用智能精準設計育種能夠加速迭代育種周期，有望3～5年培育出新品種，為種業強國建設提供技術支撐。
挖出特異基因
在精準育種時代，借助現代生物科學技術發掘能夠滿足現代育種需求的關鍵基因，對種質資源進行精準鑒定評價，已經成為種業創新重要發展方向，一個基因成就一個產業正成為現實。
在目前精準育種的技術手段中，分子標記輔助選擇技術被廣泛應用。這項技術結合了分子遺傳學、生物技術和傳統育種策略，通過檢測與目標性狀緊密關聯的DNA分子標記，實現了對目標基因或數量性狀位點的直接選擇。相較傳統育種具有效率高、準確率高的特點。
“通過分子標記可以檢測到水稻種子中耐鹽基因的存在，進而聚合利用這些基因改良或選育出海水稻品種，實現在鹽堿灘涂上種水稻，保障我國糧食安全。”青島海水稻研究發展中心技術研發事業部部長萬吉麗介紹，他們還采用分子標記輔助育種，實現了對糯性、生育期、香味、育性等多種性狀的鑒定。
中國水稻研究所研究員張光恒則帶領團隊培育富含伽馬氨基丁酸（GABA）的巨大胚功能型水稻。“通過分子標記前期介入，在兩個或多個親本雜交后代的分離群體中，提取苗期植株DNA，利用調控水稻富含GABA基因的分子標記，篩選鑒定帶有該功能基因的水稻幼苗，與后期綜合性狀鑒定相結合，可以在較小的遺傳后代群體中快速篩選獲得一批不同遺傳背景的功能稻新品系（品種）。”
從育種技術發展趨勢來看，分子標記只能對個別位點開展輔助育種，要滿足未來精準育種的需要，還需深入挖掘優異基因、解析關鍵基因功能，在此基礎上進行基因克隆實現基因聚合定向改良或選育新品種。
我國科學家在水稻基因組測序、注釋和功能基因挖掘方面走在世界前列，完成了高質量的水稻基因組參考序列構建，并分離克隆了一系列具有代表性的水稻關鍵功能基因，為解析水稻復雜農藝性狀提供了重要基礎，這些成果對于提高水稻產量、抗逆性和品質至關重要。
例如，水稻株型是決定水稻產量的主要因素之一，利用基因塑造水稻理想株型是提高水稻產量的重要途徑。此前李家洋院士團隊分離鑒定出了水稻理想株型的主效基因IPA1，研究發現IPA1發生突變后，會使水稻分蘗數減少，穗粒數和千粒重增加，同時莖稈變得粗壯，增加了抗倒伏能力。實驗顯示，將突變后的基因導入常規水稻品種，可以使其產量增加10％以上。
李家洋介紹，IPA1能使水稻向理想株型發展，在高產育種中具有重要應用前景，已應用于培育嘉優中科系列水稻新品種。例如嘉優中科6號于2017年通過國家品種審定委員會審定，具有超高產、早熟、抗倒和低直鏈淀粉含量等優點。生產試驗平均畝產783.0千克，比對照增產16.3%。
再如，干旱是制約農業生產的主要不良因素之一，發掘旱稻的優異抗旱基因，對于稻作抗旱分子育種具有重要意義。此前由于缺乏對旱稻分化遺傳基礎的深入理解，利用旱稻這一抗旱生態資源發掘的抗旱基因還很少，限制了稻作抗旱分子育種進程。直到2021年，中國農業大學農學院李自超教授團隊克隆了一個新的抗旱基因DROT1，鑒定出DROT1的抗旱優異基因型并揭示了其起源與演化規律。
李自超告訴記者，該抗旱基因已經獲得國家發明專利，并經第三方評估機構評估價值超100億元，被農業農村部認定為是具有重大育種價值的基因。
通過系統的收集和分析，我國科學家已經挖掘出了一批優異的農作物種質資源及其特有的基因，為實現抗病蟲、耐除草劑、優質、高產、資源高效利用等分子設計育種提供了重要基因資源。
解析基因遺傳網絡
作物性狀通常由多個基因決定，如作物的高度、產量、抗病性或耐逆性可能受到多個基因的共同調控。科學家將控制性狀的主效基因或由多個基因構成并可進行遺傳操作的功能單元定義為遺傳網絡。但由于多個基因組成的網絡變量過多，尋找、確認這些基因并厘清其相互作用在很長一段時間里都是科學難題。
近年來我國科研人員做了大量基礎研究，在作物高通量基因挖掘、網絡解析支撐分子設計育種方面不斷深入，水稻、小麥、玉米、大豆等主要作物復雜基因組學研究取得突破，復雜農藝性狀調控網絡持續深入，為分子設計育種提供理論支撐。
2013年，國家自然科學基金委啟動了“主要農作物產量性狀的遺傳調控網絡解析”重大研究計劃，全面解析主要農作物生長發育重要生物學過程的分子遺傳及生理生化調控網絡。在持續10年的資助下，科研人員解析了主要農作物株型發育和籽粒形成的遺傳調控網絡，建立了主要農作物產量性狀分子設計育種理論，為我國主要農作物高產品種培育提供理論和技術支撐。
該重大研究計劃指導專家組秘書、中國農業大學教授賴錦盛向記者介紹，以挖掘玉米高產基因為例，為找到調控玉米穗行數關鍵基因，研究人員首先鎖定候選基因KRN2，發現其對穗行數具有負調控作用，通過多年多點的田間試驗、表型分析發現，與野生型相比，KRN2敲除突變體的穗行數、穗粒數、穗粒重等產量相關性狀均有所提高，產量比野生型提高10%左右。隨后，研究人員通過多種實驗方法最終確定是由于KRN2上游非編碼區在玉米馴化和改良過程中受到選擇導致其表達量降低，從而提高了玉米的穗行數。研究人員還針對這些基因成功解析穗行數形成的遺傳調控網絡，為基因間區參與數量性狀的精細調控提供了新的證據。
再如，研究人員基于多基因聚合策略，設計出一個高產、優質水稻新組合。中國科學院院士錢前帶領課題組將水稻品種“日本晴”和“9311”作為優良目標基因供體，主動對28個優良目標基因進行設計，涉及產量、稻米外觀品質、蒸煮食味品質和生態適應性等，研究結果將推動作物傳統育種向高效、精準、定向的分子設計育種轉變。
據介紹，通過實施該重大研究計劃，研究人員對理想株型和籽粒發育調控機理有了較為明確的認識，完成了228個調控株型和籽粒發育相關的關鍵新基因的克隆與功能解析，發現了株型和籽粒發育等產量性狀形成的新機制，并在此基礎上開展原創分子設計育種，培育出了25個國審和省審新品種。如今，我國水稻、玉米等主要農作物株型和籽粒發育等方面研究的國際影響力顯著提升，并實現了“部分領跑”。
清華大學生命科學學院副教授劉俊杰（中）指導學生進行實驗操作（2024 年 1 月 15 日攝） 清華大學供圖
開發自己的“基因剪刀”
不同于分子設計育種注重通過優化基因組合來培育新品種，基因編輯則是從基因“源頭”出發，側重于直接對目標基因進行編輯，高效率實現個性化和定向性狀改良。長期以來，基因編輯技術的核心專利被少數國家掌控，為打破壟斷，我國也較早布局了基因編輯技術研究，大量企業和科研單位紛紛加入這一賽道，相關成果實現了與國際先進水平“并跑”。
“農業領域的基因編輯技術，我國相關研究成果不斷打破壟斷，與國際先進水平處于并駕齊驅的狀態。”中國農業科學院作物科學研究所副研究員和玉兵介紹。和玉兵的觀點得到了多位受訪專家的認同，隨著我國實驗室育種技術迅速發展，技術更新換代速度加快，與國外先進基因編輯技術水平相比已不分伯仲。
例如，“基因剪刀”CRISPR-Cas9是國外研究團隊掌握的重要基因編輯工具。它是一種能夠精準剪切生物體DNA的基因編輯核酸酶Cas蛋白，研究人員利用“基因剪刀”可以對種子基因進行修改、刪除、替換或插入等操作，能夠去除或減弱不利于農藝性狀的基因，同時還可以增強對農作物有益的基因，它能夠大幅縮短改良作物品種所需的時間，在農作物育種領域具有廣闊的應用前景。
近年來，我國眾多高校院所和企業科研人員奮起直追投入“基因剪刀”研發工作。2021年中國農業大學農學院作物基因組與生物信息學系教授賴錦盛等科研人員成功研發出基因編輯新型底盤核酸酶Cas12i和Cas12j兩把“基因剪刀”，填補了中國在基因編輯底盤工具領域的技術空白，打破了國外技術壟斷。目前，Cas12i和Cas12j已獲得中國內地、中國香港地區專利授權及日本專利授權。
為滿足基因編輯多樣性和個性化需求，國內科研人員正在開發新型非CRISPR基因編輯工具。例如，中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員高彩霞團隊開發了突破CRISPR限制的模塊化結構的堿基編輯新系統——CyDENT，該系統是不依賴CRISPR的全新堿基編輯工具，對農作物精準分子育種具有重要潛在應用價值；2024年2月，清華大學生命學院劉俊杰課題組在《科學》（Science）報道了一種催化性RNA（核酶）—HYER（水解型內切核酶），有望成為繼CRISPR之后新一代的基因編輯底盤工具。
總體上看，我國基因編輯生物育種技術的基礎研究水平處于世界前列，但應認識到我國基因編輯的產業化尚處于起步階段。當前全球已有680多種基因編輯產品，包括耐除草劑水稻、無融合生殖水稻、抗白粉病小麥、糯性玉米、抗旱玉米、高油酸大豆等，我國尚未進行基因編輯品種商業化種植。
為打破基因編輯技術“研究領先、管理滯后、應用空白”的局面，2022年，農業農村部發布了《農業用基因編輯植物安全評價指南（試行）》，對農業基因編輯植物的安全評價管理進行了規范。為增強該指南的可操作性，2023年農業農村部公布了《農業用基因編輯植物評審細則（試行）》，進一步明確基因編輯植物的分類標準和評審內容，指導基因編輯植物的安全管理工作。
基因編輯產業發展之路已經鳴響發令槍，以山東舜豐生物科技有限公司為代表的產業界形成了“基因剪刀”家族。2022年，舜豐生物首次開放基因編輯核心技術授權通道，實現了我國基因編輯核心技術的出口。2023年農業農村部發布《2023年農業用基因編輯生物安全證書（生產應用）批準清單》，舜豐生物摘得全國首個植物基因編輯安全證書，標志著我國基因編輯正式駛入產業化快車道。
AI打敗“開盲盒”
作為加入AI元素的育種4.0進階版，智能精準設計育種正為種業創新帶來無限想象空間。
連日來，中國農業科學院作物科學研究所研究員李慧慧帶領團隊在南繁科研育種基地內收集和分析1000份水稻材料生長的表型信息。這1000份水稻材料并非隨機挑選種植的，而是智慧育種平臺給出的最優答案。
李慧慧向記者介紹，如果用341份水稻親本培育新品種，由于親本的高產、抗病能力各不相同，兩兩結合后能夠培育出5.6萬份性狀各異的后代，如果用這5.6萬份水稻材料培育新品種，例如找出其中的高產、抗病等優異性狀，需要把這5.6萬份材料全都種在地里等生長出水稻后觀測表型進行篩選，這一理論方法如果落地實施，要耗費巨大人力物力，傳統做法通常是隨機挑選部分材料種植，但這樣就降低了培育出理想型品種的幾率。
李慧慧通過與達摩院（湖畔實驗室）聯合研發出智慧育種平臺，將341份水稻親本的全基因組測序數據輸入平臺后，通過AI算法預測親本的功能篩選出了性狀表現最好的前1000份材料，這1000份材料就成為培育新品種的最優親本材料。此外，智慧育種平臺還有挖掘基因的功能，如果再將這1000份材料進行田間種植，收集提取株高、葉綠素、穗數等表型數據，與基因測序數據對照，就能夠找出優異表型的對應基因。
通過基因分析預測表型、通過AI模型挖掘優異基因，這就是智慧育種平臺加速育種進程、為育種帶來無限想象空間的AI智慧育種。該智慧育種平臺引入多種大數據計算、AI模型、自動化處理模塊。
達摩院智慧育種科學家顧斐介紹，基因組是由ATCG四種堿基組成的螺旋結構，一粒水稻種子全基因組長度超過4億個堿基。如果要找出導致兩粒水稻呈現不同表型的基因變異位點，就要將這兩粒水稻的全基因組進行對比，計算每個位置的堿基是否相同，如果相同就要剔除，計算量巨大。而智慧育種平臺將變異位點計算速度提高了110倍。
智慧育種平臺還通過全基因組數據、全基因組選擇算法訓練了預測作物表型的AI模型。傳統預測模型是統計學家用統計的算法構建的統計模型，用統計模型預測作物表型，預測穩定性和精準性都不高。利用深度學習的代表算法之一——卷積神經網絡，將基因數據與表型適配后輸入進行訓練，可以得出模型，利用該模型只需要輸入一粒種子的基因數據就能夠得到更準確的表型預測結果。相比統計模型，AI模型預測作物表型的準確率平均提升15%以上，預測穩定性提升5%。
該智慧育種平臺能夠縮短世代間隔加快育種進程，預計未來3～5年內就能夠培育出新品種。目前該平臺已被全球23家科研機構用于育種研究，包括中國水稻研究所、中國科學院遺傳與發育生物學研究所、國際畜牧研究所、荷蘭瓦格寧根大學等。□
